De Biblioteca Piccolomini in de Duomo van Siena, is door de fresco's van Pinturicchio een van de hoogtepunten van een bezoek aan de kathedraal. Kardinaal Francesco Piccolomini Todeschini, de latere Paus Pius III, gaf Pinturicchio de opdracht de muren van de bibliotheek met fresco's te decoreren met scènes uit het leven van zijn oom, de grote humanist Enea Silvio Piccolomini. Tussen 1502 en 1507 werden muren en plafonds volledig beschilderd door Pinturicchio en enkele helpers, waaronder de jonge Raffaello Sanzio.
De jonge Raphael werkte mee aan de fresco's en was voor een deel verantwoordelijk voor het ontwerp en de kartontekeningen (werktekeningen op ware grootte die als model dienden voor het eigenlijke fresco)(2). In de Piermont Morgan Library te New York wordt de ontwerptekening die Raphael voor deze scene maakte bewaard.

Zoals de inscriptie bovenaan de tekening aangeeft, is het blad een studie voor het vijfde fresco in de cyclus, die de eerste ontmoeting in 1452 markeert van keizer Frederik III en zijn verloofde, Eleanor van Portugal, buiten de Porta Camollia van Siena. Tussen hen staat Aeneas Sylvius Piccolomini, toen bisschop, en zegent het paar waarvoor hij het huwelijk had helpen regelen tijdens een kerkelijke missie aan het keizerlijke hof [4].

Drie andere tekeningen van de jonge Raphael die bekend zijn, getuigen van zijn grote betrokkenheid bij de ontwerpen voor de Piccolomini-cyclus. De bijdrage van Raphael wordt ook vermeld door Giorgio Vasari, die in zijn Vite opmerkt dat Raphael enkele van de voorbereidende studies voor de fresco's van de Piccolimini-bibliotheek heeft geleverd. In een tweede passage gaat Vasari nog verder. Hij noemt een karton 'nog te zien in Siena' en beweert dat Raphael de enige verantwoordelijkheid draagt voor alle "schetsen en kartons" [4].

Het karton verschilt alleen in kleine details van het fresco. De tekening is bijgesneden en het lunette-vormige bovenste deel van de compositie is verdwenen. Het uitzicht op Siena dat rechts boven in het voltooide fresco verschijnt maakte vermoedelijk deel uit van de ontwerptekening. Pinturicchio maakte de compositie enigszins vlakker door de kledingstukken van veel van de voorgrondfiguren te vergroten en de stoffen te verrijken met meer decoratieve details [4].

De personages zijn verzameld in een cirkel rond een marmeren zuil, die door de stad opgericht werd om deze bijzondere gelegenheid te herdenken. De Colonna del Portogallo bestaat nog steeds, en situeert zich tussen Porta Camollia en de Antiporto di Camollia.
Centraal onderaan staat Enea afgebeeld tussen de keizer Frederik en Eleonora. Onder de talrijke omstanders van het fresco schilderde Pinturicchio enkele portretten van Sienese notabelen, zoals Alberto Aringhieri, Operaio del Duomo en ridder van Rhodos, Andrea Piccolomini, broer van Pius III, en zijn vrouw Agnese Farnese. Deze bekende portretten ontbreken op de tekening van Raphael, en zijn dus het ontwerp van Pinturicchio.
De metgezellen van Frederik III, links op het fresco hebben allemaal inwisselbare gezichten, en maken ook deel uit van de cartone van Raphael.

In de negende scene van de frescocyclus in de Libreria Piccolomini, Pio II canonizza Santa Caterina da Siena, heeft Pinturicchio een portret opgenomen van zichzelf en van de jonge Raphael, waarmee hij het belang van zijn jonge assistent benadrukt.